La Quinta Temporada de Anatomía de Grey empezó el 28 de septiembre de 2008 y tiene 23 episodios.

Resumen: Esta temporada muestra la nueva etapa de Derek y Meredith, él se ha trasladado a casa de ella, donde viven Alex e Izzie. George está preparado para repetir el examen y acabará aprobándolo. Cristina entablará una relación con el nuevo jefe de traumatología del hospital, Owen Hunt. Alex e Izzie se embarcan en una relación, mientras que ella empieza a tener alucinaciones con su novio muerto, Denny. Finalmente se descubre que tiene cáncer. Derek le pide matrimonio a Meredith y ambos toman la decisión de cederle el altar a Alex e Izzie, a la cual parece que no le queda mucho tiempo de vida. Lexie y Sloan tienen una relación seria y George toma la decisión de dejar su puesto en el hospital para ser médico en el ejército. Callie, tras la marcha de Erica del hospital, iniciará una relación con la pediatra Arizona Robbins, la cual enseñará a Bailey la importancia de la pediatría. 

Capítulo 1: Sueña conmigo (I)
La reputación del Seattle Grace se ha visto perjudicada: el ranking oficial de los mejores hospitales universitarios del país lo sitúan en el duodécimo puesto. Esto hace que todo el equipo se revolucione, pero sobre todo será el jefe Webber el que se replantee algunos cambios para recuperar el prestigio del hospital. Por otra parte, tres heridos graves llegan al hospital tras sufrir un accidente de coche provocado por la fuerte tormenta de hielo que asola Seattle. Una cuarta víctima, implicada en el mismo accidente, llegara más tarde al borde de la muerte. La intervención casi heroica de Owen Hunt, un médico militar, le salvara la vida. Precisamente la llegada de este doctor no dejara impasible a nadie, especialmente por su destreza como cirujano.

Capítulo 2: Sueña conmigo (II)
Es el momento de tomar medidas en el asunto, y el DR. Webber intensificará las técnicas de enseñanza en el hospital, lo que hara la vida más difícil en el SGH. Meredith se decide aunque con dudas, e Izzie verá a Denny en una fantasía mientras ella y Erica tratan al hombre que llego 17 segundos antes que Denny, el hombre a quien Izzie le robo el corazón. Y Rose, al final, acabará mudándose a pediatría.

Capítulo 3: Y llegó la inundación
Una fuga de cañerías provoca una inundación en Seattle Grace Hospital, mientras tanto, el Dr. Webber trata de aplicar nuevas políticas de enseñanza. Derek intenta mover a Izzie y Alex de la casa de Meredith. George retoma su examen de interno.

Capítulo 4: Un mundo feliz
Derek encuentra el diario de vida de Ellis Grey, y esto enloquece a Meredith. Callie se prepara para su primera cita con Erica, lo que la tiene muy nerviosa. Cristina tropieza con una parte del hospital que ni ella ni los residentes habían visto.

Capítulo 5: No hay un yo en el equipo
La Dra. Bailey es la jefa de una serie de cirugías domino, pues cada una depende del resultado de la cirugía anterior, lo que provoca tension en el SGH. Dereck recibe solo el crédito por el ensayo clínico de los dos, lo que provoca una negativa reacción en Meredith. Química entre Lexie y George, y Sloan le da consejos amorosos a Callie.

Capítulo 6: La vida en tiempos de guerra
Para ayudar a Bailey a convertirse en el mejor cirujano general en Seattle Grace, el Jefe le da nueva energía, nueva responsabilidad, y el desafío de eliminar un tumor inoperable de una niña de 10 años. El nuevo jefe de trauma, Owen Hunt, desafía a los tratantes y residentes del SGH sobre sus métodos y capacidades.

Capítulo 7: Desenterrando
El Jefe anuncia a los residentes que solo se adjudicará una cirugía, y la noticia provocan un frenesí competitivo. Mientras tanto, Bailey se convierte en el asesor de Dereck, que siente que Cristina está interfiriendo en su relación con Meredith. Mientras, Erica descubre una sorprendente relación entre uno de sus residentes quirúrgicos y un paciente.

Capítulo 8: Estos lazos que nos atan
Una de las más antiguas amigas de Meredith (Sadie) llega al hospital Seattle Grace para ser interna. Esto provoca molestias en los amigos de Meredith, que se ven ignorados. Lexie lleva a sus compañeros internos a unas sesiones de practica quirúrgica poco convencionales y nada legales. Virginia Dixon, nueva cirujana en SGH, impone normas y algo de orden en las salas de cirugía. Izzie tiene que lidiar con el fantasma de Denny.

Capítulo 9: A medianoche
Meredith, Miranda y Cristina van al rescate de Sadie y Lexie después de que una cirugía rutinaria resultase desastrosa. Owen y Derek tratan a un hombre gravemente herido. Mark tiene problemas con un paciente que tiene sonambulismo. Izzie empieza a creer que Denny es real. Meredith y Cristina se pelean.

Capítulo 10: Solos
Cristina se adjudicó la primera cirugía solo entre los residentes, pero tiene que renunciar a ella y elegir su reemplazo, lo que la deja en un estado de confusión. La doctora Dixon la ayuda dandolé un consejo, y sigue su pelea con Meredith. Mark realiza un sorprendente procedimiento, y recibe la sorpresa de Lexie. Callie no puede averiguar si Sadie coquetea con ella o simplemente son amigas.

Capítulo 11: Ojalá estuvieras aquí
Bailey desea salvar la vida de un joven paciente cercano a ella, para eso debe armar un equipo con Arizona Robbins, la muy particular y nueva cirujana pediatra de Seattle Grace. Mientras tanto, un prisionero condenado a muerte es enviado a Seattle Grace, esto causa distintas reacciones en Cristina, Derek y Meredith. Callie y Sloan trabajan juntos para evitar la atracción que sienten por Sadie y Lexie, respectivamente.

Capítulo 12: Compasión por el demonio
Meredith recibe una gran sorpresa cuando Carolyn, la madre de Derek, llega a Seattle para conocerla. Mientras tanto, Mark trata de esconder su relación con Lexie, y William, el prisionero condenado a muerte, desea donar sus órganos al paciente de Miranda y Arizona. Cristina y Owen vivirán su primera cita.

Capítulo 13: Escalera hacia el cielo
Bailey cae en desesperación cuando su paciente comienza a empeorar de forma alarmante. Por eso todos en el hospital buscan un órgano para el, incluyendo a Meredith, quien cree que el paciente condenado al corredor de la muerte desea morir y que es un candidato debido a que sus órganos coincide con el paciente. Mientras tanto, un incidente deja dudosa la reputación de Mark en las salas de cirugía. Cristina evita tontamente a Owen. Izzie se da cuenta del porqué Denny regresó. El regresó para decirle que está enferma.

Capítulo 14: Aplaca tu corazón
Ahora que Derek tiene el anillo de compromiso, busca la mejor forma de proponer matrimonio a Meredith, Lexie exige a Mark hacer pública su relación, y Bailey, alentada por su trabajo en los últimos casos y por la Dra. Dixon, considera una nueva dirección para su carrera de medicina. A la vez, Izzie incentiva a los internos a que le hagan una serie de análisis como pretexto para enseñarles, cuándo en realidad quiere saber de que está enferma ella. Cuando Derek se está preparando para cuando llegue Meredith pedirle matrimonio, recibe una llamada su celular, siendo Addison quién lo llama.

Capítulo 15: Antes y después
Derek debe a ayudar a Addison operarando al hermano quién tiene parásitos en el cerebro. A la vez Derek tiene una paciente que está embarazada, a la cuál Addison ofrecerá su ayuda en el caso. Bailey logra una beca en pediatria y renuncia a ser cirujano general, lo que enfada al jefe. Meredith descubre por Sam, Naomi y Addison (Private practice) un antiguo talento de Derek. Izzie realiza una competencia entre los internos para motivarlos a ser grandes doctores, debido a que los análisis que le hicieron a ella salió todo bien. Pero George se da cuenta que Sadie tiene dificultades, y ella renuncia a la carrera admitiendo que hizo trampa para entrar a ser interna.

Capítulo 16: Un error involuntario
Derek entra en conflicto cuando se enfrenta a Addison acerca del tratamiento de la paciente embarazada, poniendo en total riesgo a está, se cuestiona sus habilidades como cirujano; Cristina cuestiona las habilidades de una antigua cirujana del hospital, luego de ver que las técnicas que aplico está no fueron satisfactorias; Izzie recibe la noticia que los análisis de una paciente y los de ella fueron cambiados por error de los internos, siendo Izzie la que está enferma, por ende decide tomar una acción hacia ellos; y Bailey, que decidió continuar su carrera en pediatría, se enfrenta al Jefe, ante su descontento por una carta de recomendación que él hizo.

Capítulo 17: Te seguiré hasta la oscuridad
Derek lleva sentado en un sofá ya varios días, y los demás empiezan a quejarse, Derek decide renunciar, luego de analizar que su tasa de mortalidad en operaciones son mayores que las de vidas salvadas. Meredith decide no rendirse con él. Bailey y el Jefe continuén en el mismo conflicto del capítulo anterior por respecto a la especialización en cirugía pediatrica, hasta que debe involucrarse Adele, la esposa del Jefe, qué ocupará el papel de mediadora de esta situación; los internos de Izzie descubren algo al final que es lo que le ocurre a la "paciente x", sin saber que en realidad la "paciente x" es Izzie.

Capítulo 18: No me abandones
Intentan que Derek vuelva a trabajar, incluso Meredith lo trata de convencer. Mientras tanto el hospital Mark intenta una cirugía de trasplante de cara; Cristina, está más enfocada en las necesidades de sus amigos que en las suyas propias, e Izzie hace todo lo posible por ocultar sus problemas médicos.

Capítulo 19: Carta de amor en el ascensor
El ambiente del Seattle Grace se volverá tenso cuando Derek realice su primera cirugía tras su problema. Izzie debido a su enfermedad va a tener que ser operada. Owen tiene otro episodio relacionado con su trastorno de estrés hiriendo a Cristina y traumatiza a ambos,

Capítulo 20: Dulce rendición
Izzie sigue con su intenso tratamiento para el cáncer, pero decide ayudar a planear la boda de Derek y Meredith, el padre de Callie va a visitarla y ella le presenta a Arizona como su novia, George y Alex atienden una emergencia, por la cuál George se lucirá y Alex quedará atrás, y Owen busca ayuda con su trauma de estrés post-traumático, que será la misma psicóloga que estuvo con Meredith.

Capítulo 21: No saber pedir perdón (otra oportunidad)
Mientras siguen los preparativos para la boda de Meredith y Derek, Izzie recibe una visita sorpresa en el hospital, Robbie. Mientras tanto, Thatcher, sobrio, visita a sus hijas, Meredith y Lexie; el Jefe y Meredith luchan con un caso médico que parece ser polémico.

Capítulo 22: Lo que hace distinto a un día
Mientras Meredith, Derek y todos sus amigos se preparan para la gran boda, un grupo de universitarios, heridos en un accidente de tráfico, mientras se dirigían a su fiesta de graduación son adimitidos en Urgencias. Mientras tanto, Izzie se teme lo peor, cuando empieza a experimentar síntomas familiares, al volver a ver a Denny, corre riesgo de tener un tumor.

Capítulo 23: Estos son los días futuros
Izzie pasa el tiempo con una paciente enferma de cáncer, y contempla la posibilidad de no someterse a una cirugía de riesgo, mientras Mark está listo para llevar su relación con Lexie al siguiente nivel, y un paciente hace que Owen reconsidere su puesto en el Seattle Grace.

Capítulo 24: Ahora o nunca
George le da a Bailey una sorprendente noticia, que conmociona a todo el Seattle Grace, y los amigos de Izzie esperan ansiosos a que se recupere de la cirugía. Mientras tanto, Bailey está sorprendentemente molesta tras ser aceptada en el programa de pediatría y la víctima de un accidente de tráfico casi mortal hace que los doctores del Seattle Grace trabajen juntos. Meredith descubre quien es la víctima... tras haber salvado a una mujer de que la atropellaran. Izzie y George se debaten entre la vida y la muerte.

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