Homer es el primer y único hijo legítimo de Abraham Simpson y de Mona J. Simpson. Está casado con Marjorie Bouvier y es el padre de Bartholomew J. (Bart), Lisa y Margaret (Maggie). Es el medio hermano de Herb Powell, cuya madre trabajaba en un carnaval y que tuvo una cita con Abraham mientras ella pasaba por Springfield. También es medio hermano de Abbie, la hija inglesa de una mujer de quien Abraham se enamoró en Gran Bretaña durante la Segunda Guerra Mundial. Es el sobrino de Cyrus Simpson, hermano de Abraham Simpson, según un especial de Navidad, y de Tyrone según el episodio Catch 'em If You Can.
Homer tiene una escasa capacidad de concentración, además de un impulso dominante, que complementa su pasión efímera para varias aficiones y empresas, pero luego tiene «cambios de opinión cuando las cosas van mal». Homer es propenso a los estallidos emocionales, muy envidioso de sus vecinos, la familia de Ned Flanders, y fácilmente se enfada con Bart y lo estrangula con frecuencia. No muestra ningún remordimiento por ello y no trata de ocultar sus acciones a la gente fuera de la familia, incluso hace caso omiso del bienestar de su hijo. Estas acciones se pueden atribuir a que Homer no se da cuenta de sus responsabilidades.
Aunque por naturaleza es un hombre sumamente perezoso, es capaz de ejercer un esfuerzo enorme para lograr alguna causa, especialmente para superar a su vecino o alguna figura famosa, aunque sólo durante períodos cortos de tiempo. Homer tiene un cociente intelectual (CI) de 55, muy por debajo de los 100 puntos de media, debido a la herencia del gen Simpson, su problema con el alcohol, la exposición a los residuos radiactivos y sus traumatismos craneales repetitivos. En el capítulo HOMR se despejó el motivo sobre su falta de intelecto y su exagerada estupidez: tiene alojado en el lóbulo frontal de su cerebro un lápiz para colorear que él mismo se había metido por la nariz cuando era niño. A pesar de que las payasadas irreflexivas que suele realizar y que a menudo molestan a su familia, Homer también se ha revelado como un padre y marido sorprendentemente humanitario, aunque él mismo no se da cuenta de su vertiente más cariñosa. Cuando se trata de religión, Homer no parece tener una actitud coherente. Ha sido protestante (de la rama occidental del presbiluteranismo estadounidense reformado), pero ha profesado otras religiones monoteístas, desde variantes del mismo cristianismo hasta una inventada por sí mismo, pasando por diferentes cultos organizados y sectas.
La estupidez de Homer y las numerosas inconsistencias que muestra a la hora de actuar se han justificado de diferentes maneras a lo largo de la serie. Su torpeza notable en comprender las cosas ha ido en aumento, como una manera para los guionistas de la serie de buscar actitudes graciosas dentro de una misma línea de caracterización del personaje. Incluso en las primeras temporadas, Homer pronunciaba algunas frases con cierta lucidez y contenido intelectual, pero estas intervenciones prácticamente se han desplazado por otras mucho más incoherentes y surrealistas. De todas maneras, se suele retratar a Homer debatiendo entre su vertiente más irracional, la que siempre vence, y la más ecuánime, representada por su zona craneal y que se le escapa de su comprensión. La representación de su cerebro se ha logrado en la serie mediante una voz superpuesta a la voluntad del personaje, con un raciocinio al margen de la caracterización de Homer como persona, o con representaciones oníricas varias.
Homer mide 1,83 m y pesa unos 108 kg, siempre tiene una barba corta por no afeitarse y es calvo, con dos pelos en lo alto de la cabeza y una ligera melena en la nuca dibujada como una línea en zigzag que va de oreja a oreja. Este trazado se suele hacer eco en los diseños de las vallas de madera de los fondos y los percheros en la casa de los Simpson. La explicación de su avanzada calvicie, también ha sido usada como un chiste recurrente, que va variando según en el episodio en que se mencione. Habitualmente viste unos pantalones azules y una camisa de manga corta blanca y en cuando va al trabajo suele llevar una corbata a rayas en dos tonalidades de rosa.

Homer trabaja de 9 de la mañana a 5 de la tarde en la planta de energía nuclear de Springfield, en el sector 7-G como inspector de seguridad. En las temporadas más recientes se le ha retratado más intentando triunfar en otros empleos, por lo que últimamente su asistencia a su puesto en la central nuclear se ha convertido en un gag recurrente. Las demás horas las combina pasándolas o bien con sus amigos o bien con su familia. Pasa buena parte de sus ratos libres en la taberna de Moe con sus viejos amigos Barney Gumble, Carl Carlson, Lenny Leonard y el camarero Moe Szyslak. En casa no suele ayudar con las tareas domésticas ni prestar excesiva atención a sus hijos, prefiere pasar el tiempo sentado en el sofá, mirando algún programa de televisión y comiendo dónuts, snacks, productos derivados del cerdo y cervezas de la marca Duff. En esporádicas ocasiones, Homer realiza los trabajos más pesados de la casa, generalmente bricolaje y mantenimiento, pero generalmente los deja a medias o con resultados muy pobres. En cualquier caso, el matrimonio protagonista refleja tener una vida sexual plena y activa, especialmente por las noches y en las ocasiones que dejan sus hijos al cuidado de algún familiar o niñera para hacer algún viaje. La mayoría de los fines de semana los acostumbra a dedicar a hacer alguna actividad con toda la familia, que deciden a lo largo de la semana.
La salud de Homer es bastante precaria. En una ocasión llegó a subir de peso hasta 136 kg sólo para evitar ir al trabajo. Ha roto casi cada hueso de su cuerpo, ha sido blanco de disparos de bala y de cañón, víctima de ataques cardíacos y ha recibido cortes y heridas incontables. Homer es estéril debido a la exposición prolongada a materiales tóxicos en la Central Nuclear de Springfield. Además, tiene sólo un riñón, pues el otro fue trasplantado a su padre, Abraham Simpson.
Homer también sufre de varios problemas congénitos, el más obvio es la alopecia masculina, pero también el gen de la estupidez masculina de los Simpson, un olor corporal que, con el tiempo, se alude menos, dedos anormalmente cortos y gruesos y el «trasero Simpson» que es genético. Homer también parece tener ligeros problemas de visión, requiriendo gafas para leer en algunas ocasiones.